【模板】病前的治疗药物，与更差的预后相关；如何做临床科研？

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前言：

阿司匹林是大部分老年人都在服用的预防脑卒中的药物，但在服药者突发出血性疾病时，其抗血小板聚集的特性却可能导致患者出血更严重。

“平时服用阿司匹林，会导致出血性疾病更严重”，构成了课题的科学假说。

如何通过临床研究设计来证实这一假说呢？

我们今天以美国康奈尔大学的一篇论文为例，来学习这方面的科研设计。

原文题目是“Prior antiplatelet therapy and haematoma expansion afterprimary intracerebral haemorrhage: an individual patient-level analysis ofCLEAR III, MISTIE III andVISTA-ICH（原发性脑出血后的抗血小板治疗和血肿扩大：CLEAR III，MISTIE III和VISTA-ICH的个体患者水平分析）”，于2020年发表在Journalof Neurology, Neurosurgery and Psychiatry杂志（影响因子：8.234分）。

这篇论文也是“如何确认疾病预后因素，及其干预”临床科研项目的第7篇论文。在这个主题中，我们以康奈尔大学的一项在研基金及发表的12篇为例进行解读。一起学习如何设计和完成科研项目，以及如何发表更多更高质量的研究论文。

本主题之前的6篇系列推文可以在文末找到。

抗血小板聚集治疗和脑出血

脑出血（Intracerebral haemorrhage, ICH）是一种具有高死亡率、高致残率的疾病。约20%-30%的脑出血患者在发病前使用抗血小板治疗（Antiplatelet therapy, APT），从理论上说，对血小板聚集功能的抑制很可能会引起出血增加而导致增加脑出血死亡率。

先前评估APT对脑出血预后影响的研究结果存在冲突。例如，虽然观察研究的meta分析发现APT死亡率较高，脑出血的二次分析和NXY-059治疗试验显示APT与血肿扩大或死亡率之间无相关性。

考虑到APT与脑出血预后之间相互矛盾的数据，目前美国心脏协会和欧洲中风组织的指南对ICH后血小板治疗的常规使用含糊不清。

在一项随机临床试验中，使用血小板可增加幕上脑出血患者对APT的依赖性或死亡风险。这些结果表明，如果APT确实易导致脑出血扩大或预后不良，则需要探索替代治疗策略。此外，随着越来越多的人认识到脑叶性脑出血和深部脑出血是生物学上独立的实体，ICH越来越被认为是一种异质性疾病，目前尚不清楚APT是否对ICH部位或是否存在脑室内出血（IVH）的预后有不同的影响。

本研究探讨发病前抗血小板聚集治疗与脑出血后血脂扩大和预后的关系。

课题的设计和主要结果

我们通过对原文的设计和结果进行重新总结和整理，提取对临床医生有帮助的研究思路。

1，课题设计

这项研究的设计非常非常简单，如下面的流程图所示。

归纳本研究的主要研究方法如下：

1）受试者纳入标准：

作者对来自三个数据来源的脑出血患者进行了二次分析：虚拟国际中风试验档案ICH（VISTA-ICH）；凝块溶解：评价脑室内出血加速消退（CLEAR）III试验和微创手术加阿替普酶治疗脑出血后送III期（MISTIE III）试验。在所有三个数据集中排除了基于基线CT的原发性IVH患者和先前接受抗凝治疗的患者。

2）检测和评估：

协变量包括年龄、性别、种族和脑血管危险因素。所有患者均接受格拉斯哥昏迷量表（GCS）评分。本研究在入院时和72小时进行非对比CT扫描。血肿体积用半自动面积仪计算，并由试验神经放射科医生在每个特定试验中集中读取。脑叶性脑出血定义为选择性累及大脑皮质、基底白质或两者兼有。深部脑出血定义为选择性累及丘脑、基底节或两者兼有。脑干或小脑受累被认为是幕下脑出血。

在使用所有三个队列的汇总数据的分析中，研究的主要结果是血肿扩大超过72小时。次要转归为入院血肿量、全因死亡率、死亡或严重残疾，定义为改良Rankin评分（mRS）4-6分和mRS分布的改变。血肿扩大被定义为在72小时进行间隔CT扫描时基线血肿体积增加33%或>6mL。此外，在CLEAR III队列中，评估IVH扩大作为结果，因为这个队列主要包括小ICH和大IVH，并且对不同时间点的IVH容量有可靠的估计。IVH容积的间隔增加≥随机神经影像扫描前5mL被认为是IVH扩张。

3）统计分析：

Wilcoxon秩和检验或Student t检验来检验依赖于正态分布的连续变量；

分类变量用Pearson's分析χ2试验；

混合效应多变量logistic回归来研究既往APT和ICH结局之间的关系；

采用混合效应顺序logistic回归方法研究了APT对mRS分布的影响；

多元logistic回归方法分别对三个队列进行分析。

特别需要说明的是，设计人体的研究，都需要有所在机构的伦理批件，并且说明受试者是否签有知情同意。

2，主要结果

1）在合并样本的1842名脑出血患者中，1420名患者被纳入分析（图1），其中，284名（20.0%）患者报告了先前的APT（表1）。作者发现，与未接受APT治疗的患者相比，接受APT治疗的患者年龄较大，多为男性，有更多的脑血管危险因素，如高血压、糖尿病、高脂血症和房颤（表2）。

图1. 受试者选择流程图

 表1. ICH患者的临床特征

表2. 按抗血小板使用和血肿位置分层的患者和临床特征

2）在调整年龄、性别、高血压、糖尿病、GCS、基线血肿量、血肿位置、脑室内出血的存在和从发作期开始第一次CT扫描的时间的多元logistic回归模型中，先前的APT与血肿扩大无关，当按血肿部位分层时，既往APT和二分法ICH结果之间仍然没有调整关联（表3）。 

表3. 多变量分析评估以前的抗血小板使用与预后之间的关系，并根据ICH的位置进行分层

在校正上述混杂因素的多元logistic回归模型中，既往APT与死亡率无关，也不伴有严重残疾或死亡（表4）。

表4. 通过研究队列和CT扫描时间对多变量分析进行评估，以评估先前使用抗血小板药物与疗效之间的关系

 当对这三个队列分别进行分析时，这种缺乏联系的现象仍然存在（表5）。 

表5. 通过ICH位置，研究队列和CT扫描时间进行分层的多变量分析评估先前使用的抗血小板药物与对数转化的入院血肿体积之间的关系

3）事后分析：为了解释基线特征的不平衡，作者对接受APT治疗的患者和未接受APT治疗的患者进行了1:1的倾向性评分匹配。利用Stata中的治疗效果或“teffects-psmatch”功能，对年龄、性别、种族、高血压、糖尿病、ICH入院量和是否存在IVH进行匹配。

Hanson解读

鉴于国家自然科学基金开始资助临床研究项目，所以我们最近在通过分享经典科研项目，学习卓越的课题设计和论文撰写思路，包括课题摘要和课题对应的文章。

这系列推文收录在“课题设计和基金申请”专题中。

之所以解析这篇论文，是因为这篇论文仍然有以下特点：

• 纯临床课题；

• 作者做的是很老旧的课题；

• 研究结果也没有创新性；

• 但在一系列统计分析处理下，仍得到有价值的结论。

这篇论文既可以作为独立的一篇临床SCI论文模板，也是整个临床科研课题的一个组成部分。

1. 简单总结本研究的主要结论

• 在一个大的异质性脑出血患者队列中，无论血肿位置如何，既往APT与脑出血后血肿扩大或功能转归无关，APT与大叶脑出血的入院血肿量有关。

2. 研究优势：

本研究的优势包括大样本量、明确的合格标准、预先确定的神经成像时间点、纳入小到大的ICH和大IVH以及盲法评估结果。

3. 创新性不足的研究如何满足审稿人苛刻的要求？

选重要而未解决的问题、方法学严谨可靠、认真回复审稿人意见，是论文得以发表的三个关键。

对于临床研究，课题设计太容易被抓到纰漏。

我们在这篇论文的最后，看到作者列出了本研究存在4个局限性。显示了作者投稿及与审稿人交流中的智慧：如果无法解决审稿人的意见，就列入到局限性及进一步研究方向中。 

这些局限性也是其他研究者的切入点。

1）将选择性的脑出血患者队列纳入试验中，并进行严格的筛查和监测，限制了结果的普遍性；

2），在三个队列的不同时间点对结果进行评估，将它们结合起来可能会在研究中引入异质性；

3）缺乏关于APT类型（如阿司匹林、氯吡格雷等）和APT方案（单用APT与双用APT）的数据，无法进一步探讨这些与预后的关系；

4）CLEAR III和MISTIE III队列中的抗血小板治疗，与血肿扩大或临床结果无关，与最近的研究结果相似。

4. 科研启发

本论文研究中的不足，让我们在讨论时忍不住哈哈大笑。作者真是老江湖，愣是将没有创新性的结果，还从普遍性和异质性两个角度都堵住了审稿人的不同意见。

其实，这些研究做得实在是不咋地，就这个题目还可以做更多研究目的一样、但是更严谨的临床科研项目。毕竟，这个课题其实还并没有得到解决。

A，更进一步做亚组分析。

1）可以区分不同抗血小板聚集治疗下血肿扩大的差别。阿司匹林、氯吡格雷、双抗、其他抗血小板聚集治疗；

2）可以区分脑出血不同部位、不同大小、不同病因学分型情况下血肿扩大的差别。

3）脑出血前使用抗血小板聚集治疗，脑出血后如何使用、及何时重新使用抗血小板聚集治疗。

但是这篇论文的设计和结果展示思路及逻辑非常非常好，所以我们可以从这篇论文借鉴到课题设计思路。

B，除了抗血小板聚集治疗的其他治疗是保护还是危险因素？

另外，抗血小板聚集治疗是脑出血后血肿扩大的危险因素，那么还可以研究脑出血后血肿扩大的保护因素啊。比如脑出血前降压治疗。

降脂治疗是否也会与脑出血后血肿扩大有关？尤其是强化降脂。

降糖治疗呢？

C，对于其他疾病呢？

如平时用或者不用抗血小板聚集/降压/降脂/降糖治疗，是否与脑梗死后预后更好相关？

进一步扩展到您自己平时门诊收集的病例，也是会有类似的课题设计。

好了，今天的分享就到这里；希望对您有所启发。也许您很快就可以做出针对您研究疾病的分析。

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编辑：Henry，微信号：Healsan；作者：Dr. Qi；点评：Mark。

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